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              有關記憶性T細胞和B細胞的幾個問題

              來源:原創論文網 添加時間:2020-03-03

                摘    要: 對記憶性細胞的形成過程、分布、維持機制等問題作了簡要的介紹。

                關鍵詞: 免疫記憶; 記憶性T細胞; 記憶性B細胞; 訓練性免疫;

                免疫記憶是指機體再次遇到初次致敏抗原后出現的二次增強性應答。免疫記憶有保護性免疫記憶和反應性免疫記憶之分,有利于防止持續性感染,是實施預防接種的生物學基礎。

                1、 非特異性免疫應答是否也存在免疫記憶

                適應性免疫(又稱特異性免疫)和固有免疫(又稱非特異性免疫)都能顯示免疫記憶。固有免疫記憶主要包括自然殺傷細胞(NK)參與的記憶樣(memory-like)應答和訓練性免疫(trained immunity)所引發的效應。

                屬于淋巴譜系的NK細胞接受刺激后可發生細胞群的擴展、收縮,并出現增強性應答等記憶樣行為。例如,小鼠巨細胞病毒(MCMV)感染靶細胞后,可刺激NK細胞大量產生效應性NK細胞,行使對靶細胞的殺傷效應。隨后,發生NK細胞群的收縮,形成該病毒特異性NK記憶細胞。

                近年來的研究發現,固有免疫通過“訓練”可以出現類似免疫記憶樣的增強性應答。典型的例子是卡介苗接種所引發的次級保護效應。接種卡介苗后約20%的兒童可免受結核菌感染,感染者中50%可不得結核病,保護期為10~20年。有意義的是,在新生兒死亡率很高的發展中國家,卡介苗接種可同時大幅度降低嬰兒因敗血癥和呼吸道感染引起的死亡。根據世界衛生組織1990—2015年的統計,其死亡率的降低幅度達2/3。認為接種卡介苗后會大量產生促炎癥細胞因子,并因其他病原體的后續刺激維持較高的水平,提高機體免疫力。

                在機體受到感染或接種疫苗之后,參與固有免疫的各種細胞(如單核細胞、巨噬細胞)可形成一種長時間的功能變化,產生炎癥介質和清除感染的能力增強。這是一類獨立于淋巴細胞、為固有免疫所特有的記憶現象,稱為訓練性免疫。固有免疫系統所受到的影響可以持續存在的機制涉及多種抗感染因子編碼基因的表觀遺傳學修飾和固有類細胞的功能性重編程。

                2 、有關記憶性T細胞的幾個問題

                2.1、 記憶性T細胞如何形成

                依賴抗原呈遞細胞提交的抗原識別信號和共刺激信號,抗原特異性T細胞會經歷擴增(指激活的淋巴細胞有絲分裂)、收縮(指行使免疫效應后因多數效應細胞的凋亡而使克隆容積縮小)和記憶(指記憶淋巴細胞的分化和維持)三個時相。T細胞在蛋白質抗原激發下首先擴增產生效應T細胞,履行功能之后的效應細胞收縮,約5%~10%的效應細胞分化成記憶細胞(memory T cell, TM)或記憶細胞前體(TMP)。TM分化的另一條途徑可能直接來自抗原致敏的初始T細胞。擴增、收縮和記憶的演變和交替受程序化的調控,由抗原刺激的類別、強度和維持時間決定。例如,刺激過弱難以產生免疫記憶,刺激過強將耗盡記憶性T細胞,只有適宜的刺激能保證記憶性T細胞的快速增殖。
               

              有關記憶性T細胞和B細胞的幾個問題
               

                2.2 、記憶性T細胞有哪些類型

                對T細胞應答而言,保護性免疫記憶由效應性記憶T細胞(effective memory T cell, TEM)介導;反應性免疫記憶由中樞性記憶T細胞(central memory T cell, TCM)介導。重要的是存在第三個亞群即組織定居記憶T細胞(tissue-resident memory T cell, TRM)。TRM在青少年體內約占全部記憶性T細胞的一半,進入中年后約占75%。

                記憶性T細胞多數有CD4陽性和CD8陽性之分,如此,至少有三類六種表面標志不同的記憶性T細胞亞群,它們遷移、定居和功能特性往往有所差異。

                2.3 、記憶性T細胞分布在哪兒

                TEM的循環途徑,除了經歷淋巴→次級淋巴器官→血流,還要進入外周非淋巴組織,在二次記憶性應答中行使速發性效應功能。TCM參與從血流到次級淋巴器官T細胞區再到淋巴液的循環,不直接發揮效應作用,但可在抗原再次刺激時,重新分化成為效應細胞,參與記憶性應答。TRM不參與血液和淋巴液的再循環,而一直停在非淋巴組織,包括腸道、皮膚、生殖道等,活躍在保護性記憶應答的第一線。在不同年齡階段,初始T細胞以及三類記憶性T細胞在不同解剖部位出現的頻率存在差異。

                2.4 、記憶性T細胞如何維持“長壽”

                記憶性T細胞“長壽”的機制包括: ①記憶性T細胞抗凋亡蛋白(如Bcl-2和Bcl-XL)表達增強,有利于抗原被清除之后記憶性T細胞不會因缺少抗原很快死亡;②在覆蓋范圍十分廣大的黏膜組織,加上共生菌的存在,抗原濃度往往很高,可能對某些特異性記憶細胞發揮交叉激活的效應;③細胞因子IL-7和IL-15能夠作用于相應記憶性T細胞,誘導其表達抗凋亡蛋白,并通過胞內信號途徑,使記憶性T細胞維持低水平的增殖;④記憶性CD4 T細胞的細胞因子編碼基因和記憶性CD8 T細胞穿孔素基因,其周邊的染色質往往出現DNA甲基化和組蛋白乙酰化等表觀遺傳學修飾,有利于這些基因被轉錄激活。這種表觀遺傳學改變可以在細胞世代間(而非個體世代間)傳遞。

                3 、有關記憶性B細胞的幾個問題

                體液免疫中保護性記憶直接由留存的抗體或可迅速分泌抗體的漿細胞介導,反應性記憶則由記憶性B細胞(memory B cell, BM)介導。

                3.1 、記憶性B細胞如何形成

                根據誘生抗體時是否需要T細胞協助,將抗原分為T細胞非依賴性抗原(TI-Ag)和T細胞依賴性抗原(TD-Ag)。TD-Ag主要是蛋白質。TI-Ag包括細菌多糖、細菌DNA和脂多糖(LPS)等,可通過該重復表位導致BCR適度交聯或通過絲裂原受體與BCR交聯,激活B細胞而不需要T細胞的協助,主要激發IgM的產生,沒有二次免疫應答。

                外周淋巴組織淋巴濾泡中初始B細胞因識別TD-Ag而致敏,與T細胞區特異性Th2細胞相向遷移,在T細胞區和淋巴濾泡交匯處相遇而激活。隨后沿兩條途徑分化: ①停留在T細胞區和邊緣區,以形成原發灶的方式分化成短壽性漿細胞(壽命通常只有幾天);②遷移至濾泡,部分激活的Th2會在B細胞的激發下于4~7天后分化成濾泡協助性細胞(Tfh),在Tfh協助下,由B細胞啟動生發中心反應,少數通過體細胞高頻突變、親和力成熟和抗原選擇后免于凋亡的中央細胞,在濾泡樹突狀細胞(FDC)和Tfh的協同下,分化成高親和力的記憶性B細胞(BM)、長壽性漿細胞或其前體細胞。由BM產生的漿細胞離開生發中心,一旦遷移至骨髓,將停留于其中,在骨髓微環境下長期存活。如此,使得骨髓成為抗體產生的主要部位。據估計,健康成體血液中約半數抗體由骨髓中的長壽性漿細胞產生。

                3.2 、記憶性B細胞分布于何處,再次激活是否需要T細胞的協助

                BM產生于生發中心,部分滯留在淋巴濾泡,大部分進入血流。和初始B細胞一起參與再循環,可聚集在某些外周免疫器官,如脾臟、淋巴結、派氏集合淋巴結。記憶性B細胞激活離不開已活化的Th細胞,通常由記憶性濾泡協助T細胞(TFHM)協助。

                3.3、 記憶性B細胞“長壽”以及能更新的原因

                BM因高表達抗凋亡蛋白Bcl-2而長壽,通常不分裂或分裂非常慢,但遇到很低濃度的特異性抗原可被迅速激活,出現再次免疫應答。某些抗原(包括完整的病毒顆粒)能夠以免疫復合物的形式在免疫組織的特定部位及淋巴濾泡長期停留,其中起主要作用的是FDC。FDC可借助表面的Fc受體及補體受體與“抗原-抗體”或“抗原-抗體-補體”復合物結合。這些復合物在樹突部分形成成串的顆粒狀結構,不被FDC吞噬和分解,并不時地釋放。抗原以這種形式在外周免疫器官滯留數月甚至數年而不斷地刺激BM增殖更新。此外,機體可能感染多種病原體,不排除不同的抗原在結構上的相似,通過抗原的交叉反應,可能不斷地刺激BM增殖更新[1,2]。

                隨著科學技術的不斷發展,人們對免疫記憶的認識越來越深刻。但免疫記憶細胞之間的相互作用非常復雜,尚有許多未解之謎等待揭曉。

                參考文獻

                [1] 周光炎.免疫學原理(第四版)[M].上海:上海科學技術文獻出版社,2018:24-27,173-174,228-234,249-353.
                [2][美]JABEWAY CA,TRAVERS P,WALPORT M,等著.錢旻,馬瑞主譯.免疫生物學(第5版)[M].北京:科學出版社,2008:475-486,694-696.

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